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Industrie Pharma Magazine, décembre 2005 / janvier 2006, n°18 |
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Molécules en développement et génériques stimulent la croissance |
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En pharmacie, l'action du principe actif ne se réduit pas à sa seule formule chimique. Pour être pleinement efficace, il doit aussi être proposé sous la bonne forme cristalline. |
La forme
cristalline d'un
principe actif
peut jouer sur
l'efficacité
du médicament |
De nombreuses substances organiques ou minérales ont la capacité d'exister sous différentes formes cristallines, tout en conservant la même structure chimique. C'est le polymorphisme. En pharmacie où la majorité des médicaments est administrée sous forme solide, loin d'être anodine la forme cristalline d'un principe actif peut jouer sur la stabilité, la vitesse de dissolution, la biodisponibilité... Donc sur l'efficacité du médicament. Car les polymorphes d'une même molécule peuvent avoir des propriétés physicochimiques différentes (température de fusion, énergie interne, solubilités, densités). Il existe aussi de grandes différences de stabilité entre les polymorphes. Conséquence : en cas d'apport énergétique ou de changements d'environnement au niveau de la production, du stockage ou de l'utilisation, il se produit parfois des changements de forme polymorphe. "Il y a quelques années un grand groupe pharmaceutique international a été victime du polymorphisme de son principe actif et a dû suspendre la commercialisation de son médicament inhibiteur de la protéase du VIH", explique Fabienne Lacoulonche, directeur général de la société montpelliéraine CaLytherM. |
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En outre, le polymorphisme peut aussi influer sur l'habitus, c'est-à-dire la forme macroscopique du cristal. Même s'il n'y a pas de corrélation directe entre les deux. Or, une poudre constituée de cristaux cubiques n'aura pas la même coulabilité que si elle est formée d'aiguilles. Un détail qui a son importance dans les opérations de chargement et déchargement. De même, au niveau de l'essorage, l'efficacité de l'opération pourra dépendre du polymorphe choisi. (...) |
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Identifier tous les polymorphes |
La recherche
de polymorphes
est devenu un
enjeu majeur
en matière de
protection
intellectuelle
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C'est ainsi que la recherche de polymorphes est devenue un enjeu majeur en matière de protection intellectuelle. Véritable travail de recherche qui nécessite notamment des connaissances pointues en cristallographie, en analyse et en thermodynamique, c'est un domaine où l'industrie pharmaceutique conserve de larges compétences. Pour autant, elle n'hésite pas à sous-traiter. (...) A l'image de CaLytherM qui a développé une prestation d'identification des formes polymorphes en s'appuyant sur ses compétences en analyse thermique. "Les grands groupes pharmaceutiques nous contactent car ils connaissent notre expertise et n'hésitent pas à nous confier leurs travaux qui sont bien souvent des moutons à cinq pattes qu'ils ne peuvent résoudre par eux-mêmes", explique F. Lacoulonche. "Mais nous avons également une clientèle de petits laboratoires qui n'ont pas toutes les compétences en interne."
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CaLytherM
travaille sur
les produits
formulés |
Outre le contrôle des principes actifs, CaLytherM travaille aussi sur les produits formulés. "Ce genre de demande est tout de même moins courant", estime Fabienne Lacoulonche. La jeune société y répond néanmoins par des tests de dissolutions ou analyses par diffraction des rayons X. (...) |
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Une réglementation plus sévère |
Des contrôles de
polymorphisme
plus importants
sont parfois
imposés |
Il y a donc aujourd'hui de la place pour de multiples acteurs. D'autant que la réglementation s'est largement sévérisée. Alors que les autorités de santé se contentaient autrefois de tests succincts sur les principes actifs, les guidelines ICHQ6A, mis en place en 2000, imposent des analyses plus complètes : diffraction de rayons X, mais également DSC, analyse thermique, microscopie, spectroscopie. En outre, des arbres de décisions ont été proposés. Suivant la stabilité des polymorphes et leurs effets potentiels sur la santé, des contrôles de polymorphisme plus importants sont parfois imposés jusqu'aux produits finis pour garantir la meilleure efficacité et sécurité du médicament. |
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CaLytherM : du polymorphisme à l'intéraction des excipients |
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Créée en 2001, CaLytherM est une société de six personnes basée à Montpellier et spécialisée dans la caractérisation et l'analyse physico-chimique de différents composés chimiques. Au coeur de son activité figurent le contrôle qualité et l'étude du polymorphisme.
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L'an passé la société a ajouté une nouvelle corde à son arc en brevetant une technologie innovante permettant de choisir l'excipient le mieux adapté à un principe actif donné. |
Améliorer la
solubilité donc
l'efficacité :
isoler le
polymorphe le
plus soluble |
"La tendance actuelle de l'industrie pharmaceutique est de développer des molécules de plus en plus complexes qui sont hydrophobes et donc insolubles. Or, le choix d'un excipient adapté peut permettre d'améliorer la solubilité, donc l'efficacité.", explique Fabienne Lacoulonche.
Et le lien avec le polymorphisme n'est pas si lointain. "Pour améliorer la solubilité d'une molécule, il est intéressant d'isoler le polymorphe le plus soluble, puis de lui associer un excipient qui augmente encore sa solubilité", ajoute-t-elle. |
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Sylvie Latieule |
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